Momotik.ru

Народный проект

Метки: Факторы транскрипции инициации, факторы транскрипции регулируют, факторы транскрипции 3 класс.

Факторы транскрипции (транскрипционные факторы) — белки́, контролирующие процесс синтеза мРНК на матрице ДНК (транскрипцию) путём связывания со специфичными участками ДНК[1][2]. Транскрипционные факторы выполняют свою функцию либо самостоятельно, либо в комплексе с другими белками. Они обеспечивают снижение (репрессоры) или повышение (активаторы) константы связывания РНК-полимеразы с регуляторными последовательностями регулируемого гена[3][4][5].

Определяющая черта факторов транскрипции — наличие в их составе одного или более ДНК-связывающих доменов, которые взаимодействуют с характерными участками ДНК, расположенными в регуляторных областях генов. Другие белки, играющие ключевую роль в регуляции экспрессии генов, такие как коактиваторы, гистонацетилазы, киназы, метилазы, не имеют ДНК-связывающих доменов, и, следовательно, не могут быть причислены к транскрипционным факторам[6][7][8].

Структура комплекса TATA-связывающего белка/транскрипционного фактора TF(II)B из археи Pyrococcus woesei с ДНК по результатам рентгеноструктурного анализа. Сверху — схематичное изображение третичной структуры, снизу — молекулярной поверхности комплекса.

Содержание

Консервативность у различных организмов

Факторы транскрипции необходимы для регуляции экспрессии генов и обнаружены у всех живых организмов. Их количество, как абсолютное, так и удельное, возрастает с ростом размера генома[9].

В геноме человека обнаружено более 2600 белков, имеющих ДНК-связывающий домен, и большинство из них предположительно являются факторами транскрипции[10]. Следовательно, около 10 % всех генов в геноме кодируют транскрипционные факторы. Таким образом, они являются самым большим семейством белков человека. Более того, активность многих генов регулируется корпоративным взаимодействием большого числа различных факторов транскрипции, что позволяет обеспечить каждому из генов уникальный способ регуляции в процессе развития организма[8].

Функции

Факторы транскрипции — одна из групп белков, обеспечивающих прочтение и интерпретацию генетической информации. Они связывают ДНК и способствуют инициации программы повышения или понижения транскрипции гена. Таким образом, они жизненно необходимы для нормального функционирования организма на всех уровнях. Ниже перечислены важнейшие из процессов, в которые вовлечены факторы транскрипции.

Регуляция базальной экспрессии генов

Фоновая транскрипционная активность обеспечивается набором ТФ, общим для всех генов. Важный класс эукариотических факторов транскрипции — GTFs (general transcription factors).[11][12] Многие из его представителей не связывают ДНК непосредственно, а входят в состав комплекса инициации транскрипции (преинициирующего комплекса), который напрямую взаимодействует с РНК-полимеразой. Наиболее распространенными GTF являются TFIIA, TFIIB, TFIID (связываются с т. н. ТАТА-боксом (элементом промотора)), TFIIE, TFIIF, and TFIIH.[13]

Помимо ТФ, необходимых для экспрессии всех генов, существуют также специфичные факторы транскрипции, обеспечивающие включение/выключение определенных генов в нужный момент.

Регуляция онтогенеза

Многие ТФ многоклеточных организмов вовлечены в обеспечение их развития.[14] Действуя в соответствии с генетической программой и/или в ответ на внешние воздействия, они инициируют или подавляют транскрипцию определенных генов, что влечет за собой изменения в клеточной морфологии, клеточную дифференциацию, морфогенез, органогенез и т. д. Например, семейство гомеобоксных ТФ критично для формирования правильной морфологии тела у организмов от дрозофилы до человека.[15][16] Мутации генов этих белков (гомеозисные мутации) у дрозофил приводят к серьёзным нарушениям в дифференцировке сегментов тела данных насекомых (например, развитие ног вместо усиков).

Другой пример данной группы ТФ — продукт гена полопределяющего региона Y (SRY, Sex-determining Region Y), который играет важную роль в детерминации пола человека.[17]

Ответ на внеклеточные сигналы

Согласованная регуляция взаимодействия клеток многоклеточного организма осуществляется путем высвобождения специальных молекул (гормонов, цитокинов и т. п.), которые вызывают сигнальный каскад в клетках-мишенях. В случае, если сигнал вызывает изменение уровня экспрессии определенных генов, конечным звеном каскада часто оказываются ТФ.[18] Эстрогеновый сигнальный путь — пример короткого каскада, включающего транскрипционный фактор рецептора эстрогена: эстроген секретируется тканями плаценты и яичника, преодолевает плазматическую мембрану реципиентных клеток, и связывается со своим рецептором в цитоплазме. Рецептор эстрогена проникает в ядро и связывает специфичный участок ДНК, изменяя регуляции транскрипции соответствующего гена.[19]

Ответ на изменение окружающей среды

ТФ — не единственные конечные звенья сигнальных каскадов, возникающих в ответ на различные внешние стимулы, но они тоже могут быть эффекторами в сигнальных каскадах, индуцируемых воздействием окружающей среды. Например, фактор теплового шока (HSF) активирует гены белков теплового шока, которые обеспечивают выживание при повышении температуры (например, шапероны)[20], гипоксия-индуцируемый фактор (HIF) — при снижении концентрации кислорода[21]; белок SREBP (sterol regulatory element binding protein) помогает поддерживать необходимое содержание липидов в клетках.[22]

Контроль клеточного цикла

Многие ТФ, особенно онкогены и онкосупрессоры, участвуют в регуляции клеточного цикла. Они определяют переход от одной фазы клеточного цикла к другой, частоту делений и интенсивность роста. Один из наиболее известных подобных ТФ — онкоген Myc, играющий важную роль в росте клеток и направлении их в апоптоз.

Регуляция

Все общебиологические процессы имеют многоуровневую регуляцию и контроль. Это верно и для ТФ — ТФ не только обеспечивают регуляцию уровня накопления белков и РНК в клетке, но и регулируют активность собственных генов (часто с помощью других ТФ). Ниже кратко описаны основные способы регуляции активности ТФ.

Общие для всех белков

Уровень накопления ТФ в клетке регулируется по той же схеме, что и у других белков за счет контроля транскрипции, деградации мРНК, трансляции, постпроцессинга белка, его внутриклеточной локализации и деградации. Возможна саморегуляция по принципу отрицательной обратной связи — ТФ репрессирует активность кодирующего его гена.

Внутриядерная локализация

У эукариотических организмов процессы транскрипции и трансляции пространственно разделены — они происходят в ядре и цитоплазме соответственно. После синтеза ТФ должны проникнуть в ядро, преодолев двойную мембрану. Многие белки, функционирующие в ядре, имеют сигнал ядерной локализации — специфичной участок полипептидной цепи, адресующий белок в ядро. Для многих ТФ транслокация является ключевым фактором в регуляции их активности.[23] Важные классы ТФ, такие как некоторые ядерные рецепторы, должны сперва связать лиганд в цитоплазме и только потом транспортироваться в ядро.[23]

Активация

ТФ могут быть активированы/деактивированны путем воздействия на их сигнал-чувствительный домен различным образом:

  • связывание лиганда — необходимой для функционирования субстанции, не входящий в состав полипептида (например, ионов Zn2+)
  • фосфорилирование[24][25] — многие ТФ должны быть фосфорилированы для получения возможности связывать ДНК.
  • взаимодействие с другими ТФ и/или корегуляторными белками.

Доступность сайта связывания ДНК

У эукариот гены, не транскрибируемые постоянно, часто находятся в гетерохроматине (участках ДНК, плотно упакованных за счет связывания гистонов и организованных в компактные хроматиновые фибриллы). ДНК в составе гетерохроматина недоступна для многих ТФ. Для того, чтобы ТФ могли связаться с ДНК, гетерохроматин должен быть трансформирован в эухроматин, обычно путем модификаций гистонов. Сайт связывания ТФ на ДНК может быть недоступным и в случае, если он связан другим ТФ. Пары ТФ могут играть антагонистическую роль (активатор — репрессор) при регуляции активности одного гена.

Наличие других кофакторов/транскрипционных факторов

Большинство ТФ не работают в одиночку. Часто для активации транскрипции гена с его регуляторными элементами должно связаться большое количество ТФ. Связывании ТФ вызывает привлечение промежуточных белков, таких как кофакторы, что приводит к сборке преинициационного комплекса и посадке на промотор РНК-полимеразы.

Структура

ТФ являются модульными по структуре и содержат следующие домены[1]:

  • ДНК-связывающий домен (DBD) — взаимодействует со специфичными последовательностями ДНК, характерными для промоторов и энхансеров. Специфичность распознавания определенных последовательностей определяет набор генов, подверженных регуляции данным ТФ;
  • трансактивирующий домен (TAD) — содержит участки связывания других белков, например, транскрипционных корегуляторов[26] ;
  • сигналраспознающий домен (SSD) (например, лиганд-связывающий домен), который чувствителен к внешнем сигналам и отвечающим за передачу сигнала к другим компонентам транскрипционного комплекса, что вызывает повышение или понижение уровня экспрессии.

ДНК-связывающий домен

Структурно-функциональная единица (домен) факторов транскрипции, связывающая ДНК, называется ДНК-связывающим доменом. Ниже приведен список важнейших семейств ДНК-связывающих доменов/ТФ:

Семейство NCBI conserved domains База данных структурной классификации белков (SCOP) База данных InterPro
Спираль-петля-спираль (helix-loop-helix)[27] cl00228 47460 IPR001092
Лейциновая молния[28] cl02576 57959 IPR004827
C-концевые эффекторные домены составных регуляторов ответа 46894 IPR001789
GCC box cl00033 54175
Спираль-поворот-спираль (helix-turn-helix)[29] cl02600
Гомеодоменные белки — связывают гомеобокс (особый участок ДНК). Играют критическую роль в индивидуальном развитии организмов (онтогенезе).[30] cd00086 46689 IPR009057
Подобные репрессору фага лямбда 47413 IPR010982
srf-подобные cl00109 55455 IPR002100
Парный бокс[31] cl09102
winged helix 46785 IPR011991
Цинковые пальцы[32]
* многодоменные Cys2His2 цинковые пальцы[33] pfam00096 57667 IPR007087
* Zn2/Cys6 57701
* Zn2/Cys8 цинковые пальцы ядерных рецепторов гормонов pfam00105 57716 IPR001628

Сайты связывания ТФ

Участки ДНК, которые взаимодействуют с факторами транскрипции, называются сайтами связывания ТФ. Взаимодействие осуществляется за счет электростатических сил, водородных связей и сил Ван-дер-Ваальса. За счет корпоративного, стерически детерминированного действия данных сил, которое определяется пространственной структурой белковой молекулы, ТФ связываться только с определенными участками ДНК. Не все нуклеотидные основания в ДНК, входящие в сайт связывания ТФ, имеют одинаковую значимость при взаимодействии с белком. Вследствие этого, ТФ обычно связывают не участок со строго определенной первичной структурой, а группу структур с близким сходством, каждую — с разной степенью сродства. Например, хотя консенсусной последовательностью сайта связывания ТАТА-связывающих белков является ТАТАААА, они могут взаимодействовать также с ТАТАТАТ и ТАТАТАА.

Вследствие того, что ТФ взаимодействуют с короткими участками ДНК гетерогенной структуры, потенциальные сайты связывания ТФ могут возникать случайно в достаточно протяженной молекуле ДНК. Маловероятно, однако, что ТФ взаимодействуют со всеми подходящими элементами в геноме.

Различные ограничения, такие как доступность сайтов и наличие кофакторов, могут способствовать направлению ТФ в нужные участки ДНК. Таким образом, затруднительно на основании последовательности генома достоверно предсказать реальное место посадки ТФ на ДНК in vivo. Дополнительная специфичность ТФ может опосредоваться наличием нескольких ДНК связывающих доменов в составе одного белка, которые взаимодействуют с двумя или более смежными последовательностями одновременно.

Клинические аспекты

В связи с ключевой ролью ТФ в процессе реализации наследственной информации, некоторые заболевания человека могут быт вызваны мутациями в генах ТФ. Ниже приведены некоторые наиболее изученные нарушения подобного рода:

  • Rett syndrome. Мутации в гене ТФ MeCP2 ассоциированы с синдромом Ретта, нейродегенеративным (? neurodevelopmental) заболеванием[34]
  • Диабеты. Редкая форма диабета, называемая MODY (Maturity onset diabetes of the young) может быть обусловлена мутациями в генах некоторых ТФ.[35]
  • Developmental verbal dyspraxia. (нарушение речевых функций). Мутации в гене ТФ FOXP2 ассоциированы с развитием данного заболевания, при котором человек не может производить координированных движений, необходимых для речевой функции.[36][37]
  • Рак. Многие факторы транскрипции являются онкогенами или онкосупрессорами, и их мутации или неправильная регуляция могут приводить к развитию рака. Например, синдром Li-Fraumeni обусловлен мутациями в гене онкосупрессора p53.[38]

Классификация

ТФ могут классифицироваться по (1) механизму действия, (2) регуляторной функции, (3) структуре ДНК-связывающего домена.

Механизм действия

По данному признаку выделяют три класса ТФ:

  • Главные факторы транскрипции (GTFs), вовлеченные в образование инициационного комплекса. Наиболее важные из них — TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIF, и TFIIH. Они присутствуют во всех клетках и взаимодействуют с кором промотора генов, транскрибируемых РНК-полимеразой второго класса.
  • ТФ, взаимодействующие с upstream-участками ДНК, (областями, расположенными до промотора, лежащими относительно него с другой стороны от кодирующей области гена).
  • Индуцируемые ТФ сходны с предыдущим классом, но требуют активации либо ингибирования.

Функция

  1. Конститутивные — присутствуют всегда во всех клетках — главные факторы транскрипции, Sp1, NF1, CCAAT.
  2. Активируемые (активны в определенных условиях)
    1. Участвующие в развитии организма (клетко-специфичные) — экспрессия строго контролируется, но, начав экспрессироваться, не требуют дополнительной активации — GATA, HNF, PIT-1, MyoD, Myf5, Hox, Winged Helix.
    2. Сигнал-зависимые — требуют внешнего сигнала для активации
      1. внеклеточные сигнал-зависимые — ядерные рецепторы
      2. внутриклеточные сигнал-зависимые — активируются низкомолекулярными внутриклеточными соединениями — SREBP, p53, одиночные ядерные рецепторы
      3. мембраносвязанные рецептор-зависимые — фосфорилируются киназами сигнального каскада
        1. резидентные ядерные факторы — находятся в ядре независимо от активации — CREB, AP-1, Mef2
        2. латентные цитоплазматические факторы — в неактивном состоянии локализованы в цитоплазме, после активации транспортируются в ядро — STAT, R-SMAD, NF-kB, Notch, TUBBY, NFAT.

Структурная классификация

ДНК-связывающий домен типа «лейциновая молния» в комплексе с ДНК. Вверху — схематичное изображение молекулярной поверхности, внизу — третичной структуры комплекса.
ДНК-связывающий домен типа «спираль-петля-спираль» в комплексе с ДНК. Вверху — схематичное изображение третичной структуры, внизу — молекулярной поверхности комплекса.

Факторы транскрипции классифицируют на основании сходства первичной структуры (что предполагает и сходство третичной структуры) ДНК-связывающих доменов.[39][40][41]

  • 2 Надкласс: Zinc-coordinating DNA-binding domains
    • 2.1 Класс: Cys4 zinc finger of nuclear receptor type
    • 2.2 Класс: diverse Cys4 zinc fingers
    • 2.3 Класс: Cys2His2 zinc finger domain
      • 2.3.1 Семейство: Ubiquitous factors, includes TFIIIA, Sp1
      • 2.3.2 Семейство: Developmental / cell cycle regulators; includes Krüppel
      • 2.3.4 Семейство: Large factors with NF-6B-like binding properties
    • 2.4 Класс: Cys6 cysteine-zinc cluster
    • 2.5 Класс: Zinc fingers of alternating composition
  • 3 Надкласс: Спираль-поворот-спираль
    • 3.1 Класс: Гомеодомен
      • 3.1.1 Семейство: Homeo domain only; includes Ubx
      • 3.1.2 Семейство: POU domain factors; includes Oct
      • 3.1.3 Семейство: Homeo domain with LIM region
      • 3.1.4 Семейство: homeo domain plus zinc finger motifs
    • 3.2 Класс: Paired box
      • 3.2.1 Семейство: Paired plus homeo domain
      • 3.2.2 Семейство: Paired domain only
    • 3.3 Класс: Fork head / winged helix
      • 3.3.1 Семейство: Developmental regulators; includes forkhead
      • 3.3.2 Семейство: Tissue-specific regulators
      • 3.3.3 Семейство: Cell-cycle controlling factors
      • 3.3.0 Семейство: Other regulators
    • 3.4 Класс: Heat Shock Factors
      • 3.4.1 Семейство: HSF
    • 3.5 Класс: Tryptophan clusters
    • 3.6 Класс: TEA (transcriptional enhancer factor) domain
  • 4 Надкласс: beta-Scaffold Factors with Minor Groove Contacts
    • 4.1 Класс: RHR (Rel homology region)
      • 4.1.1 Семейство: Rel/ankyrin; NF-kappaB
      • 4.1.2 Семейство: ankyrin only
      • 4.1.3 Семейство: NF-AT (Nuclear Factor of Activated T-cells) (NFATC1, NFATC2, NFATC3)
    • 4.2 Класс: STAT
      • 4.2.1 Семейство: STAT
    • 4.3 Класс: p53
      • 4.3.1 Семейство: p53
    • 4.4 Класс: MADS box
      • 4.4.1 Семейство: Regulators of differentiation; includes (Mef2)
        • 4.4.2 Семейство: Responders to external signals, SRF (SRF)
    • 4.5 Класс: beta-Barrel alpha-helix transcription factors
    • 4.6 Класс: TATA binding proteins
      • 4.6.1 Семейство: TBP
      • 4.7.1 Семейство: SOX genes, SRY
      • 4.7.2 Семейство: TCF-1 (TCF1)
      • 4.7.3 Семейство: HMG2-related, SSRP1
      • 4.7.5 Семейство: MATA
    • 4.8 Класс: Heteromeric CCAAT factors
      • 4.8.1 Семейство: Heteromeric CCAAT factors
    • 4.9 Класс: Grainyhead
      • 4.9.1 Семейство: Grainyhead
    • 4.10 Класс: Cold-shock domain factors
      • 4.10.1 Семейство: csd
    • 4.11 Класс: Runt
      • 4.11.1 Семейство: Runt
  • 0 Надкласс: Другие факторы транскрипции
    • 0.1 Класс: Copper fist proteins
    • 0.2 Класс: HMGI(Y) (HMGA1)
      • 0.2.1 Семейство: HMGI(Y)
    • 0.3 Класс: Pocket domain
    • 0.4 Класс: E1A-like factors
    • 0.5 Класс: AP2/EREBP-related factors
      • 0.5.1 Семейство: AP2
      • 0.5.2 Семейство: EREBP
      • 0.5.3 Надсемейство: AP2/B3
        • 0.5.3.1 Семейство: ARF
        • 0.5.3.2 Семейство: ABI
        • 0.5.3.3 Семейство: RAV

Примечания

  1. ↑ 10.1016/S1357-2725(97)00085-X. PMID 9570129.
  2. ↑ Karin M (1990). «Too many transcription factors: positive and negative interactions». New Biol. 2 (2): 126–31. PMID 2128034.
  3. 10.1016/0968-0004(96)10050-5. PMID 8870495.
  4. 10.1073/pnas.94.1.15. PMID 8990153.
  5. 10.1146/annurev.genet.34.1.77. PMID 11092823.
  6. 10.1126/science.2667136. PMID 2667136.
  7. 10.1038/386569a0. PMID 9121580.
  8. ↑ 10.1126/science.1066355. PMID 11823631.
  9. 10.1016/S0168-9525(03)00203-8. PMID 12957540.
  10. 10.1016/j.sbi.2004.05.004. PMID 15193307.
  11. 10.1016/S0959-437X(03)00013-3. PMID 12672487.
  12. 10.1146/annurev.biochem.72.121801.161551. PMID 12676794.
  13. ↑ Thomas MC, Chiang CM (2006). «The general transcription machinery and general cofactors». Critical reviews in biochemistry and molecular biology 41 (3): 105–78. PMID 16858867.
  14. ↑ Lobe CG (1992). «Transcription factors and mammalian development». Current topics in developmental biology 27: 351–83. PMID 1424766.
  15. 10.1126/science.1132040. PMID 17008523.
  16. 10.1016/j.ydbio.2005.10.032. PMID 16515781.
  17. 10.1002/bies.20515. PMID 17187356.
  18. 10.1002/dvg.1020140502. PMID 8293575.
  19. ↑ Osborne CK, Schiff R, Fuqua SA, Shou J (December 2001). «Estrogen receptor: current understanding of its activation and modulation». Clin. Cancer Res. 7 (12 Suppl): 4338s–4342s; discussion 4411s–4412s. PMID 11916222.
  20. 10.1007/s00018-008-7458-y. PMID 18239856.
  21. 10.1007/s00018-008-7472-0. PMID 18202826.
  22. Maintaining cholesterol homeostasis: sterol regulatory element-binding proteins». World J. Gastroenterol. 10 (21): 3081–7. PMID 15457548.
  23. ↑ Signal transduction and nuclear targeting: regulation of transcription factor activity by subcellular localisation». Journal of cell science 104 ( Pt 4): 949–55. PMID 8314906.
  24. ↑ Bohmann D (November 1990). «Transcription factor phosphorylation: a link between signal transduction and the regulation of gene expression». Cancer cells (Cold Spring Harbor, N.Y. : 1989) 2 (11): 337–44. PMID 2149275.
  25. ↑ Weigel NL, Moore NL (2007). «Steroid Receptor Phosphorylation: A Key Modulator of Multiple Receptor Functions». PMID 17536004.
  26. 10.1210/me.2002-0384. PMID 12893880.
  27. ↑ Littlewood TD, Evan GI (1995). «Transcription factors 2: helix-loop-helix». Protein profile 2 (6): 621–702. PMID 7553065.
  28. 10.1128/MCB.22.18.6321-6335.2002. PMID 12192032.
  29. 10.1006/jmbi.1996.0514. PMID 8831795.
  30. 10.1146/annurev.bi.63.070194.002415. PMID 7979246.
  31. 10.1002/bies.950190905. PMID 9297966.
  32. 10.1016/S0959-440X(00)00167-6. PMID 11179890.
  33. 10.1146/annurev.biophys.29.1.183. PMID 10940247.
  34. ↑ Fichou Y, Nectoux J, Bahi-Buisson N, Rosas-Vargas H, Girard B, Chelly J, Bienvenu T. (Nov 2008). «The first missense mutation causing Rett syndrome specifically affecting the MeCP2_e1 isoform.». Neurogenetics. PMID 19034540.
  35. ↑ Al-Quobaili F, Montenarh M. (2008). «Pancreatic duodenal homeobox factor-1 and diabetes mellitus type 2 (review).». Int J Mol Med. 21(4): 399-404. PMID 18360684.
  36. ↑ Lai CS, Fisher SE, Hurst JA, Vargha-Khadem F, Monaco AP. (2001). «A forkhead-domain gene is mutated in a severe speech and language disorder.». Nature 413(6855): 519-523. PMID 11586359.
  37. ↑ 1 2 Banerjee-Basu S, Baxevanis AD (2004). «Structural analysis of disease-causing mutations in the P-subfamily of forkhead transcription factors.». Proteins 54(4): 639-647. PMID 14997560.
  38. ↑ Ariffin H, Martel-Planche G, Daud SS, Ibrahim K, Hainaut P. (2008). «Li-Fraumeni syndrome in a Malaysian kindred.». Cancer Genet Cytogenet. 186(1): 49-53. PMID 18786442.
  39. Systematic DNA-binding domain classification of transcription factors». Genome informatics. International Conference on Genome Informatics 15 (2): 276–86. PMID 15706513.
  40. 10.1093/nar/gkj143. PMID 16381825.
  41. TRANSFAC® database. Архивировано из первоисточника 22 марта 2012. Проверено 5 августа 2007.

См. также

Tags: Факторы транскрипции инициации, факторы транскрипции регулируют, факторы транскрипции 3 класс.